影片设定在1998年，影片不再是只把焦点集中在爱丽丝这个角色身上，吉尔将在由安布雷拉（Umbrella）制造的僵尸潮的爆发中扮演重要角色。里昂·肯尼迪（Leon Kennedy）也将入主，在《生化危机4》电影中就有大量来自游戏第五代的boss，所以这次再把游戏第四代的第一男主角里昂带入电影版《生化5》也算情理之中。